中國山東大學基因工程改造益生菌在腫瘤內製造抗癌藥物獲突破

中國山東大學研究團隊近日於《PLOS Biology》期刊發表重大突破，成功運用基因工程改造益生菌大腸桿菌Nissle 1917（EcN），使其在腫瘤微環境中精準製造抗癌藥物Romidepsin（FK228）。此技術旨在解決傳統化療常見的全身性副作用問題，透過改造後的細菌定植於腫瘤組織，直接釋放藥物實現局部化治療。研究利用EcN天然的腫瘤趨向性，重新設計其代謝路徑，使藥物合成與腫瘤定位結合，大幅降低對健康組織的傷害。實驗在小鼠模型中驗證有效，腫瘤生長抑制率達60%，且肝臟與骨髓毒性顯著降低。此創新為癌症治療開拓新方向，從被動給藥轉向主動靶向治療模式，有望大幅改善患者生活品質。論文發表時間為2023年10月，研究地點為山東大學醫學研究院，核心目標是克服腫瘤缺氧微環境與免疫抑制的治療障礙。

研究突破與機制創新

山東大學團隊的關鍵創新在於精準編輯EcN細菌的代謝基因組。EcN作為經FDA認證的益生菌株，長期應用於腸胃疾病治療，具有高安全性與臨床驗證基礎。研究人員通過CRISPR-Cas9技術，將Romidepsin的合成途徑導入細菌基因體，使EcN在腫瘤缺氧環境中高效生產藥物。Romidepsin是一種組蛋白去乙醯化酶抑制劑，能誘導癌細胞凋亡，但傳統靜脈給藥會導致嚴重副作用，如血小板減少、心臟毒性及神經毒性。而改造後的EcN利用腫瘤特有的高乳酸環境與低氧條件，選擇性地在腫瘤組織內增殖並合成藥物，避免全身暴露。此機制不僅解決了傳統化療的「廣效性傷害」問題，更巧妙利用腫瘤微環境作為藥物生產基地。研究進一步揭示，EcN的腫瘤趨向性源自其對腫瘤組織中代謝物（如丙酮酸）的偏好性攝取，使細菌能主動篩選病灶區域，而非隨機擴散。此發現深化了細菌與腫瘤微環境互作的理論，為未來開發多種細菌載體奠定基礎。補充而言，類似機制在2022年MIT研究中已見端倪，但山東大學團隊首次實現藥物合成路徑的完整導入，使局部濃度提升至治療有效門檻以上，大幅超越先前僅用於藥物運送的策略。

實驗驗證與雙重治療效應

小鼠實驗數據充分驗證了改造EcN的療效與安全性。研究團隊將基因改造EcN注射至皮下移植人源結腸癌小鼠模型，觀察到細菌在腫瘤內24小時內累積至高密度，並持續釋放Romidepsin達72小時。與對照組相比，治療組腫瘤體積平均縮小60%，且肝功能指標（如ALT、AST）降低45%，骨髓抑制率減少70%，顯示全身毒性大幅改善。關鍵突破在於「雙重作用」機制：其一，EcN本身具腫瘤定位能力，精準靶向病灶；其二，局部合成藥物直接作用於癌細胞，避免傳統給藥的全身分布。更值得注意的是，改造細菌能調節腫瘤微環境——實驗發現腫瘤內免疫抑制細胞（如Treg細胞）數量減少30%，同時活化T細胞浸潤增加，形成免疫協同效應。這與單純藥物治療不同，細菌載體不僅運送藥物，還解除腫瘤的免疫逃逸屏障。研究還比較了不同給藥方式：靜脈注射Romidepsin組腫瘤抑制率僅35%，而EcN載體組達60%，且小鼠存活率提升25%。此結果印證了「在腫瘤內製造藥物」的可行性，為臨床轉化提供關鍵數據。延伸而言，此技術對缺氧型腫瘤（如胰臟癌、腦瘤）尤其適用，因這些腫瘤微環境更適合細菌生長，而傳統治療往往效果有限。研究團隊正擴展至多種腫瘤模型，包括乳腺癌與肺癌，以驗證普適性。

挑戰與產業化展望

儘管成果顯著，活體療法仍面臨嚴峻挑戰。首要風險是細菌可控性問題：基因改造後的EcN若在腫瘤外異常增殖，可能引發全身性感染或免疫過度反應。例如，2021年Nature Medicine報告類似細菌治療時，曾出現小鼠肝臟炎症，突顯安全性設計的必要性。研究團隊正開發「安全開關」機制，如引入溫度敏感基因，使細菌在體溫升高時自動凋亡，或添加藥物誘導的清除系統。其次，腫瘤微環境的異質性使治療效果波動——高免疫抑制型腫瘤可能抑制細菌生長，而血管化程度高的腫瘤則影響藥物擴散。團隊正結合影像學技術（如PET-CT）實時監測細菌定位，以個性化調整給藥策略。此外，臨床轉化需克服製造標準化難題：細菌培養、基因穩定性及無菌灌裝流程需符合GMP規範，目前僅處於實驗室階段。未來發展方向是打造「通用藥物搭載平台」，使EcN可載入不同抗癌藥物（如紫杉醇、免疫檢查點抑制劑），針對腫瘤類型定制方案。類似平台已在歐洲藥企推進，如PharmaBiotec的細菌載體用於結直腸癌試驗。山東大學團隊強調，此技術離臨床應用尚需5-10年，但已證明「生物治療平台」的可行性。若成功，癌症治療將從「被動給藥」邁向「主動靶向」，大幅降低治療負擔，為全球數億癌症患者帶來新希望。