科學家成功逆轉小鼠阿爾茨海默病並恢復記憶

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By 林建忠 (Lin Jianzhong) - 24 12 月 2025 6

一項研究表明，恢復大腦中的能量平衡不僅可以減緩阿爾茨海默氏病的發展，而且實際上可以逆轉它。一個多世紀以來，阿爾茨海默病一出現就被廣泛認為是一種永久性的、無法治癒的疾病。因此，大多數研究都集中在預防這種疾病或減緩其進展，而不是試圖逆轉它。通過研究多種阿爾茨海默病小鼠模型以及人類阿爾茨海默病腦組織，研究人員發現了該疾病核心的一個關鍵生物學問題。他們發現，大腦無法維持一種名為 NAD+ 的重要細胞能量分子的健康水平，在阿爾茨海默病中起著重要作用。在動物模型中，維持大腦中正常的 NAD+ 水平可以預防阿爾茨海默病的發展。更令人驚訝的是，在疾病進展後恢復 NAD+ 平衡可以使大腦修復損傷並完全恢復認知功能。這些發現表明，旨在恢復大腦能量平衡的治療可以使阿爾茨海默病的治療從減緩惡化轉向有意義的恢復。這些發現還為進一步研究打開了大門，包括探索補充策略和精心設計的臨床試驗，以確定這些發現是否可以轉化為患者。阿爾茨海默病的長期觀點受到質疑

100 多年來，阿爾茨海默病 (AD) 一直被廣泛視為一種不可逆轉的疾病。由於這種信念，大多數科學努力都集中在預防這種疾病或減緩其進展，而不是試圖恢復失去的大腦功能。即使經過數十年的研究和數十億美元的投資，還沒有針對阿爾茨海默病的藥物試驗能夠逆轉這種疾病並恢復認知能力。這一長期持有的假設現在正受到大學醫院、凱斯西儲大學和弗吉尼亞州路易斯斯托克斯克利夫蘭醫學中心的研究人員的挑戰。他們的工作旨在回答一個大膽的問題：已經因晚期阿爾茨海默病而受損的大腦能否恢復？

一項新研究針對大腦能量衰竭

該研究由 Pepper 實驗室的 Kalyani Choubey 博士領導，並於 12 月 22 日發表在期刊上 細胞醫學報告。通過檢查人類阿爾茨海默病的腦組織和多個臨床前小鼠模型，研究小組發現了該疾病核心的一個關鍵的生物學故障。他們發現，大腦無法維持一種名為 NAD+ 的重要細胞能量分子的正常水平，在阿爾茨海默病中起著重要作用。重要的是，在實驗模型中保持適當的 NAD+ 平衡不僅可以預防疾病，還可以逆轉疾病。隨著年齡的增長，NAD+ 水平在整個身體（包括大腦）中自然下降。當 NAD+ 降至非常低的水平時，細胞就會失去執行正常功能和生存所需的基本過程的能力。研究人員發現，阿爾茨海默病患者的大腦衰退更為嚴重。在該疾病的小鼠模型中也觀察到了相同的模式。阿爾茨海默病是如何在實驗室中改造的

儘管阿爾茨海默病只發生在人類身上，但科學家們正在使用轉基因小鼠來研究這種疾病，這些小鼠攜帶已知會導致人類疾病的基因突變。在這項研究中，研究人員使用了兩個這樣的模型。一組小鼠攜帶多種影響澱粉樣蛋白加工的人類突變，而另一組則攜帶 tau 蛋白的人類突變。澱粉樣蛋白和 tau 蛋白異常是阿爾茨海默病的首要也是最重要的特徵之一。在這兩種小鼠模型中，這些突變導致了廣泛的腦損傷，與困擾人類的疾病密切相關。這些包括血腦屏障的破壞、神經纖維的損傷、慢性炎症、海馬體中新神經元的形成減少、腦細胞之間的溝通不良以及廣泛的氧化損傷。這些小鼠還出現了嚴重的記憶和認知問題，與阿爾茨海默病患者相似。測試阿爾茨海默病造成的損害是否可以逆轉

在確認患有阿爾茨海默病的人類和小鼠大腦中 NAD+ 水平急劇下降後，研究小組探索了兩種可能性。他們測試了在症狀出現之前維持 NAD+ 平衡是否可以預防阿爾茨海默病，以及在疾病已經進展後恢復這種平衡是否可以逆轉它。這種方法建立在該小組之前發表在《美國國家科學院院刊》上的研究成果的基礎上，該研究表明，恢復 NAD+ 平衡可以導致嚴重、長期創傷性腦損傷後結構和功能的恢復。在當前的研究中，研究人員使用了 Pieper 實驗室開發的一種名為 P7C3-A20 的良好表徵的藥物化合物來恢復 NAD+ 平衡。在晚期疾病中觀察到完全的認知恢復

結果是驚人的。維持 NAD+ 平衡可以保護小鼠免於患上阿爾茨海默病，但更令人驚訝的是，在疾病已經處於晚期階段後開始治療時發生的情況。在這些情況下，恢復 NAD+ 平衡可以使大腦修復由基因突變引起的主要病理損傷。兩種小鼠模型均顯示認知功能完全恢復。這種恢復也反映在血液測試中，血液測試顯示磷酸化 tau 217 的水平正常，這是最近批准的用於診斷人類阿爾茨海默病的臨床生物標誌物。這些結果為逆轉這種疾病提供了強有力的證據，並強調了未來人體試驗的潛在生物標誌物。研究人員表示謹慎樂觀

Andrew A. 說：「我們對我們的結果感到非常興奮和鼓舞，」該研究的主要作者、休斯頓大學哈林頓發現研究所腦健康藥物中心主任 Pepper 醫學博士說。「在患有晚期阿爾茨海默病的兩類小鼠中，恢復大腦中的能量平衡都實現了令人滿意的功能恢復。在兩種截然不同的動物模型中看到這種效果，每種動物模型都由不同的遺傳原因驅動，這強化了恢復大腦中的 NAD+ 平衡可能有助於患者從阿爾茨海默病中康復的想法。」

Pepper 博士還擔任休斯頓大學神經精神病學 Morley Mather 主席和 CWRU Rebecca E. Barchas（醫學博士、DLFAPA）轉化精神病學大學教授。他在路易斯·斯托克斯老年研究和臨床教育中心 (GRECC) 擔任精神病學家和調查員。人們對阿爾茨海默病的看法發生了轉變

結果表明，未來阿爾茨海默病的治療方式將發生根本性改變。「主要的收穫是一條希望的信息——阿爾茨海默氏症的影響可能不一定是永久性的，」佩珀博士說。「在某些情況下，受損的大腦可以自我修復並恢復功能。」

「通過我們的研究，我們已經證明瞭一種基於藥物的方法可以在動物模型中實現這一目標，並且還確定了人腦中可能與逆轉阿爾茨海默氏病的能力有關的候選蛋白質，」喬貝博士補充道。為什麼這種方法與營養補充劑不同？

Pepper 博士警告不要將此策略與非處方 NAD+ 前體混淆。他指出，動物研究表明，此類營養補充劑會將 NAD+ 提高到危險的高水平，從而導致癌症。這項研究中使用的方法依賴於 P7C3-A20，這是一種藥物製劑，可以幫助細胞在嚴重壓力下保持健康的 NAD+ 平衡，而不會使水平超出正常範圍。「在考慮患者護理時，這一點很重要，臨床醫生應該考慮旨在恢復大腦能量平衡的治療策略可能提供疾病康復途徑的可能性，」佩珀博士說。人體試驗的下一步

這項研究還為進一步的研究和明確的人體測試打開了大門。該技術目前正在由 Pepper 博士共同創立的克利夫蘭公司 Glengary Brain Health 進行商業化。「這種新的康復治療方法應該轉移到精心設計的人體臨床試驗中，以確定在動物模型中看到的療效是否可以轉化為人類患者，」佩珀博士解釋說。「實驗室研究的其他後續步驟包括確定對恢復最重要的大腦能量平衡方面，確定和評估逆轉阿爾茨海默病的補充方法，以及調查這種恢復方法是否對其他形式的慢性年齡相關神經退行性疾​​病也有效。」

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