先天免疫活躍營養不足引發粒線體氧化死亡機制揭曉

美國聖猶達兒童研究醫院的研究團隊在 11 月 28 日發表了一項重要發現：「先天免疫活躍 + 營養不足」會導致粒線體長時間停留在細胞膜附近，引發局部氧化性傷害，最終造成細胞自我毀滅。這種新型的細胞死亡方式被命名為「粒腺體氧化死亡 (mitoxyperilysis)」。

當身體遭受感染或癌症時，會釋放分子級別的警報訊號，活化先天免疫系統；而受感染或癌化的細胞為了存活，會奪取周遭營養，造成局部環境的代謝壓力。研究人員過去多關注這兩種過程中的某一方面，卻鮮少將其結合研究。因此，目前對這些過程中發生的生物過程仍存在許多未知。

為瞭解決這個問題，研究團隊建立了一個融合先天免疫活躍與代謝擾動的小鼠模型，以模擬感染、發炎性疾病或腫瘤微環境中的狀態。當「先天免疫活躍」加上「營養限制」時，受損的粒線體會移動到細胞膜附近。由於距離過近，活性氧能夠直接攻擊細胞膜，最終導致細胞膜破裂或裂解，進而引發發炎性細胞死亡。這種新的細胞死亡機制屬於未知的路徑，研究人員將其命名為「mitoxyperilysis」。

為了控制 mitoxyperilysis，研究人員發現若抑制或剔除 mTOR（一種關鍵的代謝調節因子），細胞會把粒線體拉回到膜邊緣，避免細胞膜裂解。此外，先天免疫信號與代謝信號在此過程中都不可或缺；遺傳學證據顯示，如果剝離先天免疫受體，同樣可以阻止細胞死亡。

此研究發現 mitoxyperilysis 不僅會在健康細胞中發生，在腫瘤細胞中也有所表現。近年來已有臨床實驗試圖通過「限制飲食」或使用先天免疫活化劑治療腫瘤，但效果參差不齊。因此，研究人員決定結合兩種策略：在禁飢的小鼠腫瘤中，連續 2 天注射促發炎的細菌成分以激活先天免疫後，發現腫瘤體積明顯縮小且出現了壞死現象。這些死亡的腫瘤細胞也呈現 mitoxyperilysis 特有的分子標記，包括周邊聚集的粒線體。

這項研究將先天免疫與細胞死亡兩個常被分隔的研究領域結合起來，揭示了一個潛在改善癌症治療及其他領域的新機制——mitoxyperilysis。未來的研究將進一步探討如何操控此新路徑，以期實現更好的臨床效果。